血液肿瘤的最佳治疗:FDA推荐使用的第一个CART细胞

发布时间:2018-07-10

血液肿瘤治疗领域终于迎来了新的曙光。嵌合抗原受体T细胞即CART细胞,是用于免疫治疗的第一个产品。在7月12日的FDA论证会上,经仔细分析和充分讨论后,CART细胞得到了与会专家的一致认可和大力推荐。十位与会专家不仅没有投一张反对票,连一张弃权票也没有投,而是全部投了赞成票。

该产品名为Tisagenlecleucel-T(暂翻译为替萨金),曾用名CTL019,由美国诺华制药生产。该产品不仅有效率高,而且安全,获益大于风险,主要用于儿童和青少年(3-25岁)复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗(ALL)。同时,专家也认为,该产品虽然效果好,但仍无法满足复发和难治性ALL患者对新治疗方法的需求。Alan博士特别指出,该产品的研发,并成功应用于临床,具有划时代的意义,同时,他也十分关注产品远期的安全性,并希望连续追踪观察15年后,再进行认真总结。

CART细胞是根据每一个病人的个体化需要来生产的。其过程如下:抽取病人的静脉血,通过议器和设备分离自身的T细胞,然后对T细胞进行基因改造,插入针对CD19的CAR基因。因为CD19是B细胞表达的抗原,而肿瘤细胞正是来源于B细胞。患者接受化疗后,遂将CART细胞通过静脉输到体内,该CART细胞会在体内针对性地搜寻肿瘤细胞,并将它杀死。除此之外,目前,还有很多类似的产品也处于临床实验阶段,如即将被FDA批准上市用于治疗淋巴瘤的KTE-C19,本品由Kite制药公司生产,也称安西卡,还有一个用于淋巴瘤的CART细胞将由Juno公司生产。虽然他们在市场上互为竞争对手,但该公司的Kite总裁指岀,在CART治疗领域,他们仍将是诺华公司最大的拉拉队。我觉得用赛马这个比喻用来形容正在研发CAR-T疗法的公司再合适不过了。 当下的重点不是市场竞争,而是如何把一个具有治愈肿瘤的技术发展成为现实。

疗效
疗效和安全性主要来源于该项目B2202的2期临床研究,该研究始于2015年4月,终于2016年11月。这是第一个关于CART细胞治疗的全球研究项目,该项目的PI是美国滨州费城儿童医院的Stephan Grubb博士。他很早就一直负责有关该产品的临床实验,并且第一次应用CART细胞成功治疗了一名ALL儿童患者。该女孩当时只有6岁,5年过去了,现在仍处于缓解状态。患儿叫艾米莉,现在已经12岁了。患儿的父亲陪同她参加了这次论证会,并在大会上告诉大家,CART治疗是如何拯救她女儿生命的。另一位父亲也讲述了他儿子白血病的治疗经历。其子患ALL,经过了6年的化疗,并且接受过多次腰穿和手术治疗,最后经CART治疗后,才获得了治愈。

B2202研究项目纳入了88位患者,年龄在3到7岁之间,平均年龄12岁。这些患者平均接受了3次化疗,其中一半的患者还接受过干细胞移植治疗。但是,有16位患者最终没有接受该产品,包括7例CART细胞生产失败,6例死亡,3例出现了严重不良反应。

63个患者,接受了诺华公司生产的CART细胞,经过一次静脉输注后,对取得的疗效进行了观察。结果显示总的缓解率达到82.5%(52/63)。在52例患者中,40例(63%)在输注后3个月内达到完全缓解。12例(19%)获得完全缓解,但血象没有完全恢复。所有病人的骨髓微小残留都是阴性。FDA认为这些结果已达到了临床缓解。中位随访时间为4.8月(1.2至14.1月),中位缓解持续时间还未达到。75%的患者6月内没有复发。

7个病人达到缓解后接受了造血干细胞移植,14个病人没有接受干细胞移植而是接受了化疗。CART细胞输注后,有7例发生死亡,占17.5%。

在论证会上,诺华公司的资料显示CART细胞治疗的总生存率是其它现有治疗方法的2倍。采用CART治疗、CD19单抗治疗和氯法拉宾单药化疗,12个月的总生存率分别为79%、40%和20%,平均总生存期分别为16.5月、7.5月和3月,说明采用CART治疗的优势很明显。

安全性
FDA指出,通过对68例患者的安全性分析,专家们发现,主要的副作用包括:危及生命的细胞因子释放综合征(CRS),表现为发热、低血压、急性肾功能损害和低氧血症;嗜血淋巴组织细胞增多症;以及CRS引起的神经损害及其后遗症;CRS导致的凝血功能障碍;危及生命的感染。32例发生3/4级CRS,占47%。但无一例死亡。

30例发生神经毒性反应,占44%。包括:脑病、谵妄、幻觉、嗜睡、认知障碍、癫痫、抑郁、心理状态的变化、吞咽困难、肌肉无力、和构音障碍,以上表现均可逆转。
除了支持治疗外,CRS采用抗白介素6受体托珠单抗治疗,神经系统症状采用激素治疗。
虽然这些副作用严重、甚至可以威及生命,但参与临床实验的医生说,这些副作用仍然是可以控制的。伊利沙白博士指岀,对病人我们需要根据经验,对病人病情变化进行密切的观察,以防病情随时恶化。

诺华专家指出,该产品的使用需要严格的加于控制,有资质的专家和合格的治疗中心才能使用本产品。另外,由于治疗相关的副作用非常严重,建议患者接受细胞输注后,继续留住院3-4周。公司也同时推出了风险评估和治疗策略,以应对两个严重的副作用,即CRS和神经毒性。

CART全球项目总栽戴维博士,曾在血液病药物开发领域工作了20多年,在总结CART经验时,最后说道,从来没有那个药能象CART一样神奇,该产品不仅疗效持久,而且总的缓解率高,应该是一个潜在的首选的治疗白血病和淋巴瘤的方法,许多病人可能不再需要选择其他的治疗方法,并还告诉与会者,巨大的医疗需求正在向此领域转向。

关注远期的毒性
除了关注近期的副作用之外,FDA也极为重视CART的远期安全性,包括潜在的逆转录病毒复制和插入突变,从而导致新的肿瘤,即遗传毒性。FDA也注意到关于CART的远期临床追踪观察还没引起足够的重视。B2202研究也没有发现克隆增生的风险及载体导致致的延迟副作用(如继发性白血病)。由于许多研究项目随访的时间不是很长,还无法对延迟事件进行评估。FDA指出,随访是否发生肿瘤转化需要15年以上的时间。

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